Des protéines qui guident le câblage cérébral

LES MOLÉCULES QUI GUIDENT LE CÔNE DE CROISSANCE

Parmi les différents signaux qui guident le cône de croissance, certains sont dits non diffusibles. Il s’agit de molécules intervenant dans les contacts de cellule à cellule, comme le vaste groupe des molécules d’adhérence cellulaire (ou CAM pour « cell adhesion molecules », en anglais).

Les CAM sont des protéines transmembranaires qui font sailli à la surface des cellules. Elles peuvent ainsi interagir avec des récepteurs spécifiques aux CAM situés sur les cônes de croissance.   La reconnaissance entre une CAM et son récepteur déclenche alors une cascade biochimique de seconds messagers dans le cône de croissance, cascade qui va aboutir à l’activation d’enzymes (kinases, phosphatases, protéases, etc.) dont les effets vont contribuer à l’élongation de l’axone.

Des récepteurs des cônes de croissance sont aussi sensibles à des protéines situées non pas sur la membrane des cellules mais distribuées dans la matrice extracellulaire, agglomérat de substances produites par la cellule mais non directement fixées à elles. Les plus connues de ces molécules d’adhérence de la matrice extracellulaire sont les laminines, les collagènes et la fibronectine. Une catégorie de récepteurs du cône de croissance appelée intégrines reconnaît spécifiquement ces molécules.

Outre les protéines de surface, une autre catégorie importante de molécule peut influencer la direction de l’allongement de l’axone. Il s’agit de substances sécrétées par les cellules cibles et qui vont se diffuser dans le milieu extracellulaire environnant. Ces substances, émises en très petites quantités peuvent être soit chimioattractives et attirer l’axone, soit chimiorépulsives et le repousser.

Ces facteurs dits chimiotropes diffèrent cependant d’une autre catégorie de molécules diffusibles appelées facteurs trophiques. Ces derniers, dont fait partie le NGF (« Nerve Growth Factor »), ont pour fonction de maintenir le neurone en vie et faciliter la croissance de ses prolongements.

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FACTEURS DE CROISSANCE ET MORT NEURONALE

Bien qu’ils contribuent au développement et au maintien de nos réseaux de neurones, les facteurs trophiques (ou facteurs de croissance) diffèrent des molécules de guidage de l’axone. Il s’agit d’une autre catégorie de molécules qui sont sécrétées par les cellules cibles dont le rôle n’est pas d’aider l’axone à s’orienter mais d’assurer sa survie une fois qu’il a formé certaines connexions synaptiques fonctionnelles.

Les facteurs trophiques sont émis en quantité limitée par les cellules cibles, de sorte que seul un sous-ensemble des neurones les innervant va en recevoir assez pour survivre. Autrement dit, les neurones ont besoin d’une quantité minimale de facteur trophique pour survivre et tout porte à croire qu’il y a compétition entre les neurones pour les facteurs trophiques disponibles. Ceux qui en manquent disparaissent tout simplement par apoptose, le processus de mort cellulaire programmé de l’organisme (voir la capsule outil à gauche).

Le premier facteur trophique à avoir été découvert est le facteur de croissance des nerfs ou NGF (pour « Nerve Growth Factor », en anglais). Le NGF a été identifié comme étant une protéine constituée de trois sous-unités, dont l'une surtout est réellement indispensable à la protection des neurones (la sous-unité ß, elle-même formée de deux molécules identiques de 118 acides aminés).

L’image de gauche montre la structure moléculaire du NGF qui est formée de deux parties homologues accolées l’une contre l’autre selon leur axe le plus long. L’image de droite montre la molécule de NGF fixée au cœur d’un de ses récepteurs.

Bien que le NGF soit le prototype et sans doute le plus étudié des facteurs trophiques, il n’affecte que certaines catégories de neurones périphériques. Depuis le milieu des années1980, plusieurs recherches ont mis en évidence d’autres facteurs trophiques apparentés. On appelle maintenant cette famille de molécules les neurotrophines. Elles comptent, outre le NGF, trois autres molécules bien caractérisées : le facteur neurotrophique dérivé du cerveau ou BDNF (pour « Brain-Derived Neurotrophic Factor », en anglais), la neurotrophine-3 (NT-3) et la neurotrophine-4/5 (NT-4/5).

Les facteurs de croissance présentent d’importantes homologies au niveau de la séquence de leurs acides aminés mais diffèrent par leur spécificité et par leur affinité pour différents récepteurs. Ils contribuent non seulement de manière importante à la sélection des populations de neurones, mais aussi à la stabilisation sélective des synapses.

Des expériences ont en effet démontré que la croissance des neurites pouvait être contrôlée localement par les facteurs de croissance, sans nécessairement passer par la machinerie enzymatique située dans le corps cellulaire. Par conséquent, un neurone peut voir certaines de ses ramifications s’étendre alors qu’en même temps d’autres se contractent, ce qui s’observe effectivement lors de la formation des synapses.

FORMATION ET STABILISATION SÉLECTIVE DES SYNAPSES

La synapse n’est pas immédiatement fonctionnelle quand le cône de croissance fait contact avec sa cible. La formation d’une synapse est un processus graduel qui a été beaucoup étudié à la jonction neuromusculaire.

On sait par exemple que le cône de croissance du motoneurone émet de l’acétylcholine spontanément, avant même d’atteindre la fibre musculaire. D’autre part, des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sont répartis uniformément sur la membrane de la fibre musculaire. Mais peu de temps après la formation du contact entre l’axone et la fibre musculaire, les récepteurs nicotiniques s’accumulent rapidement à l’endroit de la future synapse alors que la population de récepteurs extra-synaptiques diminue de manière importante.

L’un des indices moléculaires qui guide la formation de ces connexions si précisément ajustées l’une à l’autre est une molécule nommée agrine. L’agrine est synthétisée par le corps cellulaire du neurone présynaptique, transportée le long de l’axone et libérée par les fibres nerveuses en croissance. Elle se lie alors à des récepteurs post-synaptiques dont l’activation permet le regroupement des récepteurs de l’acétylcholine. En plus de cette redistribution des récepteurs, de nouveaux récepteurs sont insérés dans la membrane vis-à-vis la synapse. Le corollaire de cette observation est qu’il y a synthèse d’ARN messagers de ces récepteurs dans le noyau le plus près de la jonction neuromusculaire.

Le développement des voies neuronales se fait initialement sous la gouverne de mécanismes génétiquement programmés. Mais ces mécanismes intrinsèques ne peuvent former que des circuits esquissés grossièrement faits d’une multitude de synapses extrêmement redondantes. Un processus de sélection est donc nécessaire pour diminuer le nombre ces synapses et raffiner les circuits nerveux.

Ce processus de sélection est dépendant de l’activité des neurones : c’est l’expérience sensori-motrice de l’individu qui va permettre de valider le câblage initial et d’ajuster l’organisation fine des réseaux de neurones. La question qui se pose est donc de savoir comment l’activité des neurones réagissant à l’environnement peut-elle affecter le développement des circuits nerveux ?

Pour y répondre, on doit retourner au postulat de Hebb, formulé à l’origine pour expliquer les bases cellulaires de l’apprentissage et de la mémoire. Celui-ci s’avère également applicable aux modifications synaptiques importantes qui surviennent durant le développement du système nerveux. Hebb propose que l’activité corrélée entre deux neurones fait en sorte qu’une synapse se renforce. Appliquée au développement, on dira que si deux neurones reliés à la même cible émettent des signaux coordonnés, leurs connexions sont renforcées. Au contraire, si ces signaux sont déphasés, les synapses sont affaiblies.

Par conséquent, les terminaisons synaptiques dont l’activité durant le développement ne serait que rarement corrélée à celle du neurone postsynaptique finiraient par s’affaiblir progressivement jusqu’à leur élimination complète. C’est ce que Changeux et Danchin ont appelé en 1976, la stabilisation sélective des synapses en montrant que seules seront conservées les connexions synaptiques intégrées dans un circuit neuronal fonctionnel.

Alors que la mort cellulaire permet d’établir une correspondance entre le nombre de neurones et de leurs cellules cibles, l’élimination de synapses sert donc plutôt à rendre le pattern d’innervation plus précis.